4. Sep 2017

CRISPR beim Embryo: Ein Durchbruch – oder doch nicht?

US-Forscher berichten, sie hätten einen Fehler im Erbgut korrigiert. Doch ihre Daten überzeugen nicht jeden.

Ein menschlicher Embryo im 8-Zell-Stadium. Quelle: NinaSes

Eine hohe Erfolgsrate, kaum Fehler: Die Präzision, mit der Forscher eine Erbkrankheit in menschlichen Embryonen korrigiert haben wollen, sorgte weltweit für Schlagzeilen. Manche Kommentare vermittelten gar den Eindruck, der endgültige Durchbruch – wahlweise auch Dammbruch – sei zum Greifen nah. Doch je näher man das Experiment betrachtet, umso kleiner wird der tatsächliche Fortschritt. Vielleicht ist er sogar nur ein Artefakt.

Im Zentrum des umstrittenen Versuchs steht eine schwere Herzerkrankung mit Namen Familiäre Hypertrophe Kardiomyopathie. Häufigste Ursache ist eine Mutation in dem Gen MYBPC3: Eine einzige Kopie dieses Gens reicht aus, um plötzliches Herzversagen mit Todesfolge auszulösen (auch wenn dies zum Glück eher selten passiert).

Umstrittene Keimbahntherapie

Forscher um Shoukrat Mitalipov wollten die Vererbung – und Heilung – der Krankheit in der Petrischale simulieren. Dazu befruchteten sie Eizellen mit dem Sperma eines Mannes, der Träger des mutierten Gens war. Da die Eizellen „gesund“ waren, sollte rein statistisch die Hälfte der Embryonen das mutierte Gen erben.

Zeitgleich mit der Befruchtung injizierten die Forscher jedoch auch die Genschere CRISPR, um mit Hilfe einer korrekten Vorlage den Defekt im Erbgut zu beheben. Auch wenn die Embryonen nie in eine Mutter eingesetzt werden sollten, war das Ziel letztlich die Entwicklung einer Keimbahntherapie – ein höchst umstrittener Eingriff.

Zuvor hatten sich bereits drei chinesische Forschergruppen an einer Keimbahntherapie versucht – allerdings mit recht übersichtlichem Erfolg. Im trendigen Portland, Oregon, schien man die Technik jedoch besser im Griff zu haben: Die beobachtete Erfolgsrate war beeindruckend hoch.

Behauptet 72 %, real eher 20 %

In 72 % der Embryonen ließ sich kein Anzeichen der Mutation mehr feststellen. Die gefürchteten Mosaiken – Embryonen mit einem Mix aus korrigierten und unveränderten Zellen – blieben auf ein Minimum beschränkt. Und Mutationen in anderen Bereichen des Genoms waren nicht aufspürbar.

Auf den zweiten Blick relativiert sich der Erfolg jedoch beträchtlich. So wäre die Hälfte der Embryonen (streng gemäß Mendel) sowieso frei von der Mutation gewesen – die Genschere war vermutlich also nur bei etwa 20 % der Embryonen aktiv. Und im Bezug auf das Ausbleiben unbeabsichtigter Mutationen ist Vorsicht angebracht: Mitalipov ließ nur die wahrscheinlichsten Orte analysieren, nur bei einem Bruchteil der Embryonen wurde das ganze Genom untersucht.

Ein weiterer wichtiger Punkt, auf den der Wissenschaftler Paul Knoepfler schon früh in seinem Blog hinwies: MYBPC3 ist offenkundig ein klassisches low hanging fruit. Die Sequenz des Gens ist so speziell, dass sowieso kaum unerwünschte Mutationen erwartet wurden. Daher bleibt unklar, ob sich die Ergebnisse für MYBCP3 auch auf andere Gene übertragen lassen.

Warum nicht Präimplantationsdiagnostik?

Doch das größte Problem wird offenkundig, wenn man sich die fehlgeschlagenen Versuche anschaut: In 27 % der Fälle hat der Eingriff mit CRISPR das Gen vermutlich vollständig unbrauchbar gemacht. Statt den Fehler zu korrigieren, wurden wahllos Basen entfernt oder eingefügt. Für eine künstliche Befruchtung müsste dieser Wert jedoch de facto auf Null fallen. Es sei denn, Ärzte suchen per Präimplantationsdiagnostik (PID) die geeigneten Embryonen aus.

Wenn eine PID jedoch unerlässlich ist, warum dann nicht gleich von Anfang an? Warum noch der Aufwand mit der Genschere CRISPR? Bei Erbkrankheiten, die dominant von nur von einer Gen-Kopie ausgelöst werden, ist die Keimbahntherapie schlichtweg überflüssig.

Und als ob das nicht Kritik genug wäre, interpretieren nun prominente Kollegen das Experiment neu. Ein überraschender Befund ist der Anlass: Die Korrektur des Gens MYBPC3 beruhte anscheinend nicht auf der CRISPR-Vorlage, sondern bediente sich bei der korrekten Sequenz des mütterlichen Chromosoms. So zumindest die Behauptung von Mitalipov.

Nur ein Artefakt?

Allerdings sind in der befruchteten Eizelle das mütterliche und väterliche Genom anfangs räumlich voneinander getrennt. In dem Stadium, in dem CRISPR mutmaßlich tätig war, ist eine Interaktion zwischen den Chromosomen rein physisch kaum möglich. Den von Mitalipov vorgeschlagenen Mechanismus halten also viele Kollegen für wenig plausibel.

Ein anderer Effekt kommt als Ursache für das (scheinbare?) Verschwinden der mutierten Genvariante in Frage. CRISPR könnte so große Teile des väterlichen Genoms entfernt haben, dass MYBPC3 quasi vollständig aus dem fällt. Die Mutation wäre damit nicht behoben, sondern nur einfach nicht mehr auffindbar. Wenn dies stimmt, ist der angebliche Erfolg nur ein Artefakt.

Mitalipov hat bereits auf die Kritik reagiert: Für die nächsten Wochen stellt er weitere Daten in Aussicht, die seine Interpretation belegen sollen. Bis dahin – und vermutlich noch lange darüber hinaus – wird diese Frage also offen bleiben.

Was kann man nun als Ergebnis festhalten: Mitalipov hat eine wichtigen und fundierten Beitrag zur Forschung geleistet, das stellt niemand in Frage. Doch was sein Experiment nun eigentlich aussagt und wie relevant es für andere Krankheiten ist, bleibt weitgehend unklar. Sicher ist nur, dass diese Ergebnisse für die Medizin kaum relevant sind – der Eingriff in die Keimbahn des Menschen ist höchstens einen kleinen Schritt näher gerückt.

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