27. Nov 2017

Genschere gegen Erbkrankheit – erster Test im menschlichen Körper

Eine Genschere verändert das Erbgut von Leberzellen, um die seltene Erbkrankheit Morbus Hunter zu lindern. Ihr volles Potenzial kann sie dabei aber nicht entfalten.

Der 44-jährige Brian Madeux leidet an Morbus Hunter. Viele seiner Organe und Gewebe sind chronisch verdickt, und 26 Operationen waren nötig, um sein Überleben zu sichern. Eine dreistündige Infusion soll nun Linderung verschaffen: Milliarden von Genfähren transportieren eine Genschere in seine Leber, um im Erbgut Platz für ein neues Gen zu schaffen. Das Experiment startete am 13. November, erste Resultate werden erst in einigen Monate vorliegen.

Doch in die Schlagzeilen ist Madeux schon jetzt geraten, der Hype um die Genscheren macht es möglich. Dabei ist es gar nicht der neue Star CRISPR, der hier die Hauptrolle spielt, sondern eine bislang eher stiefkindlich behandelte Variante – die Zinkfingernuklease (ZFN). Die ist zwar nicht so flexibel, benötigt aber deutlich weniger Platz als CRISPR: Damit passt sie auch in die kleineren AAV-Genfähren und lässt sich relativ problemlos in den Körper einschleusen.

Neu ja, revolutionär nein

Damit wird ein neues Kapitel der Gentherapie aufgeschlagen: Erstmals verrichtet eine Genschere ihre Arbeit direkt im menschlichen Körper. Ein revolutionärer Durchbruch ist dies aber eher nicht. Denn noch nutzt die Therapie die Möglichkeiten der Genscheren nur zum Teil, und von einer Heilung ist sie weit entfernt.

Zudem ist dies auch nicht das erste Mal, dass Ärzte eine Zinkfingernuklease einsetzen. Bereits im Jahr 2014 hat die Genschere einen Rezeptor aus Blutzellen deaktiviert, um die Ausbreitung von HIV zu verhindern – allerdings gelangte sie dabei nicht in den Körper. Auch CRISPR und TALEN (die dritte Variante der Genscheren) wurden bereits am Menschen getestet.

Blutzellen lassen sich leicht im Labor manipulieren, bei fast allen anderen Körpergeweben ist das jedoch schwierig. Darum ist der Schritt in den menschlichen Körper so bedeutend, er öffnet eine Vielzahl neuer Optionen: Bei Morbus Hunter etwa ist die Leber das Ziel. Dies ist jedoch auch mit Risiken verbunden, da eine unkontrollierte Aktivität außerhalb des Zielgewebes schwerwiegende Folgen haben kann. Zudem wird die Genschere wohl noch auf Jahre hinaus in der Leber aktiv bleiben, obwohl sie ihren Job längst erledigt hat.

Keine Korrektur der Mutation, keine Heilung

Aufgewogen werden die Risiken durch zwei Vorteile: Da der Eingriff das Erbgut verändert, wird die Therapie wohl ein Leben lang anhalten (der AAV-Vektor samt Genschere wird irgendwann verschwinden). Und zweites wird das neue Gen, welches Ersatz für ein defektes Enzym produzieren soll, an einem definierten Ort im Erbgut eingebaut wird. Die Gefahr von Krebs wird dadurch minimiert.

Die Zinkfingernuklease verschenkt damit allerdings einen großen Teil ihres Potenzials. Genscheren lösen auch deshalb so große Hoffnungen aus, weil sie – zumindest theoretisch – das Übel an der Wurzel packen können: Der Defekt im Erbgut wird endgültig korrigiert. Doch bei Madeux wird dies nicht passieren, da die Therapie letztlich auf dem üblichen Ansatz basiert – dem Einschleusen einer zusätzlichen Genkopie. Die Genschere dient nur der Zielgenauigkeit.

Und noch ein Punkt, warum dies kein Durchbruch ist: Brian Madeux wird wohl niemals gesund werden, noch nicht einmal annähernd. Morbus Hunter (oder Mukopolysaccharidose Typ II) ist eine sehr komplexe Krankheit, die zu den Lysosomalen Speicherkrankheiten zählt. Ein Defekt im Gen IDS hat zur Folge, dass große Zuckermoleküle nicht mehr abgebaut werden und sich in Zellorganellen (Lysosomen) ansammeln. Die Ansammlungen werden mit der Zeit so groß, dass viele Körpergewebe regelrecht anschwellen und ihre Funktion nur schwer erfüllen können.

Hoffnung vor allem für Kinder

Bislang beschränken sich die Behandlungs-Optionen auf eine Enzymersatz-Therapie: Einmal wöchentlich wird den Patienten das fehlende Enzym per Infusion verabreicht. Doch dies ist zeitaufwändig, sehr teuer und nur begrenzt wirksam. Die Gentherapie könnte Kosten und Zeitaufwand verringern und gleichzeitig die Wirksamkeit erhöhen. Die Krankheit vollständig heilen kann sie jedoch nicht, sondern bestenfalls nur deren Fortschreiten aufhalten. Dazu sind die Schäden bei Madeux wohl bereits zu groß.

Sinnvoller wäre es daher, mit der Gentherapie möglichst früh in der Kindheit zu starten. Aber klinische Studien mit Kindern sind verpönt: Sie werden nur erlaubt, wenn es keine Alternativen gibt oder die Sicherheitsbedenken weitgehend ausgeräumt sind. Sangamo Therapeutics, der Hersteller der Gentherapie, startet seine Studie daher mit Erwachsenen, und erst später sollen auch Kinder dazukommen. Wenn die Ergebnisse es zulassen, und frühestens etwa nach dem zehnten erwachsenen Patienten.

Brian Madeux leidet an leichteren Form von Morbus Hunter – sonst wäre er auch nicht mehr am Leben. Bei schweren Fällen tritt der Tod meist im Alter von zwischen 10 und 20 Jahren ein, und bereits davor wird das Gehirn stark geschädigt. Eine Gentherapie – wie die Enzymersatz-Therapie auch – ist in diesen Fällen jedoch nur begrenzt wirksam, da das Enzym die Blut-Hirn-Schranke kaum überwinden und das Gehirn nicht schützen kann. Den Kindern, die Hilfe am nötigsten haben, wird diese Gentherapie daher wenig helfen.

Hurler-Syndrom und Hämophilie B im Blick

Noch ein Wort zum Medienecho: Auslöser war eine geschickte Strategie des Herstellers Sangamo und der behandelnden Klinik in Oakland, Kalifornien. Statt eine trockene Pressemitteilung zu veröffentlichen, kooperierten sie mit der Nachrichtenagentur AP und einer preisgekrönten Journalistin. Die schrieb einen lebendigen Bericht mit packenden Details – und einer optimistischen Grundhaltung. AP sorgte selbstverständlich auch für die Verbreitung der Nachricht.

Trotz des Hypes und der Mängel – ein Schritt voran ist dieser Therapieversuch allemal. Demnächst soll ein ähnlicher Ansatz auch beim Hurler-Syndrom, einer weiteren lysosomalen Speicherkrankheit, und der Gerinnungsstörung Hämophilie B helfen. Der Stein ist ins Rollen gekommen und hält die Hoffnung auf einen echten Durchbruch am Leben.

2 thoughts on “Genschere gegen Erbkrankheit – erster Test im menschlichen Körper

  1. Guten Tag Herr Henn, ihre Beiträge sind sehr interessant. Können Sie sich vorstellen, das MODY Diabetes, welcher autosomal und monogenetisch vererbbar ist, via CripsperCas9 oder REPAIR (RNA) mittels Gen Editing angegangen werden kann?
    Gibt es dazu Veröffentlichungen?

    • Wenn der Gendefekt bekannt ist und nur ein einzelnes Gen betroffen ist, könnte CRISPR vermutlich helfen – entsprechende Veröffentlichungen habe ich dazu allerdings nicht gefunden. Bislang scheinen sich Forschern vor allem um Diabetes vom Typ 2 Gedanken zu machen.

      Die Frage ist auch, ob eine Gentherapie für Diabetes wirklich entscheidende Vorteile bringt. Es besteht immer noch eine Restgefahr, dass der Eingriff Krebs oder andere schwere Störungen auslöst. Bei einer Krankheit wie Diabetes, die relativ gut mit Medikamenten und Insulin in den Griff zu kriegen ist (zumindest im Vergleich zu Morbus Hunter), könnte die Abwägung von Risiko und Nutzen eher negativ ausfallen.

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