25. Jan 2018

Kleine Welt: Verknüpft das Erbgut letztlich Alles mit Jedem?

Jedes aktive Gen beeinflusst jedes Merkmal, das eine Zelle auszeichnet – sagt zumindest das omnigene Modell. Es findet das „Kleine-Welt-Phänomen“ in unserem Genom.

Die Abbildung nutzt Elemente von LadyofHats und dannie-walker

Das Erbgut als Bauplan – wenn es doch so einfach wäre. Die codierten Anweisungen könnten, hübsch der Reihe nach, jede einzelne Eigenschaft von Zellen und Organen erklären. Und ist der Plan in Gänze entschlüsselt, wären tiefe Einsichten in die Vorgänge des Lebens quasi garantiert. Den Schlüssel zur Heilung vieler Krankheiten gäbe es obendrein.

Ein süßer Traum, denn natürlich ist seit langem klar, dass die Wirklichkeit komplizierter ist. Viel, viel komplizierter sogar. Aber wenn die US-Forscher Jonathan Pritchard, Yang Li und Evan Boyle Recht haben, unterschätzen wir das Ausmaß der Komplexität immer noch. Nicht genug, dass jede menschliche Eigenschaft von einer verwirrenden Vielzahl von Genen beeinflusst wird. Pritchard glaubt, dass quasi jedes Gen jede Eigenschaft beeinflusst.

Anders gesagt: Das Erbgut verhält sich wie eine kleine Welt.

Von monogen über polygen…

Der Weg zu dieser Erkenntnis war lang. Gregor Mendel hatte bei seinen Erbsen noch einfache Merkmale untersucht, von denen wir heute wissen, dass sie von einzelnen Genen gesteuert werden. Die simplen Regeln, die Mendel daraus ableitete, beschreiben einen Sonderfall – prägen aber noch immer unsere Verständnis der Vererbung. Dabei war fast von Anfang an klar, dass dieser monogene Erbgang (ein Gen, ein Merkmal) das Auftreten komplexer Eigenschaften nicht erklären kann.

Bereits 1918 zeigte R. A. Fisher, dass mehrere Gene zusammenarbeiten müssen, um den fließenden Übergang zu erklären, der fast alle menschlichen Eigenschaften charakterisiert. Wir sind nicht einfach nur groß oder klein, dick oder dünn, blond oder brünett – menschliche Merkmale existieren in unzähligen Varianten und Übergängen. Fisher erklärte dies über einen polygenen Erbgang: ein Merkmal wird von vielen Genen beeinflusst. Und es sind in der Regel dutzende, wenn nicht sogar hunderte genetische Varianten, wie jüngste Assoziationsstudien zeigen.

Doch selbst dies könnte eine grobe Vereinfachung sein: Die Studien basieren immer noch auf der Annahme, dass der überwiegende Teil der menschlichen Gene keinen Einfluss auf die untersuchte Eigenschaft hat. Doch der hohe Grad der Vernetzung, der innerhalb des Erbguts besteht, weist in eine andere Richtung – zum omnigenen Modell. Quasi jedes Gen, dass in einer Zelle aktiv ist, bestimmt auch deren Merkmale.

…zu omnigen: die kleine Welt

Damit sind wir bei den Eigenschaften von Netzwerken – und dem „Kleine-Welt-Phänomen“. Allgemein formuliert besagt es, dass auch in hochkomplexen Netzwerken, die aus einer großen Zahl von Knoten bestehen, die Wege zwischen einzelnen Knoten sehr kurz sein können. Die einzige Voraussetzung ist, dass eine große Zahl von Querverbindungen besteht. Dann braucht es von jedem Knoten des Netzwerks nur wenige Sprünge, um zu einem beliebigen anderen Knoten zu gelangen. Bezogen auf das Erbgut bedeutet dies: Jede Änderung in der Aktivität eines Gens wird sich rasch auf jedes andere aktive Gen auswirken. Und sei der Einfluss noch so gering.

Kleine-Welt-Phänomen und Erbgut – passt das wirklich zusammen? Tatsächlich ist die Beweislage noch dünn. Fingerzeige finden Pritchard und seine Mitstreiter jedoch in Assoziationsstudien, die nach den Ursachen komplexer Eigenschaften und Krankheiten suchen – wie etwa Körpergröße oder Schizophrenie. Dort zeigt sich ein interessantes Phänomen: Von einer Anreicherung der Signale in einzelnen Regionen – wie bei einem polygenen Erbgang zu erwarten wäre – ist überraschend wenig zu sehen.

Ein Beispiel liefert die Schizophrenie: Als Forscher das Genom in etwa 3000 gleich große Abschnitte (mit je 1 Million Basenpaare) aufteilten, stießen sie quasi in jedem Abschnitt auf einen Risikofaktor. Sie waren fast gleichmäßig über das Erbgut verteilt.

Kerngene und periphere Gene

Ein zweiter Fingerzeig: Bei einem polygenen Erbgang sollte man erwarten, dass die genetischen Ursachen gehäuft in Signalwegen auftreten, die direkt mit der untersuchten Eigenschaft zu tun haben. Also bei Immunkrankheiten wie Morbus Crohn oder der Rheumatoiden Arthritis vor allem in Genen, die direkt an der Immunreaktion beteiligt sind. Auch diese Vorstellung hat sich in großen Studien nicht erhärtet. Alle genetische Varianten tragen hier zum Krankheitsrisiko, egal ob sie spezifisch für das Immunsystem sind oder nur allgemein zum Erhalt der Zellen beitragen. Der entscheidende gemeinsame Nenner ist ein anderer – alle Risikofaktoren waren im betroffenen Gewebe aktiv.

Natürlich hat nicht jede genetische Variante den gleichen Stellenwert. Pritchard unterscheidet daher zwei Arten von Genen: Kerngene sind unmittelbar an der Ausprägung eines Merkmal oder einer Krankheit beteiligt, und ihr Einfluss ist daher relativ hoch. Beispiele wäre etwa Wachstumsfaktoren in Bezug auf die Körpergröße, oder Gene für die Verknüpfung von Nervenzellen bei der Schizophrenie.

Im Gegensatz dazu stehen die peripheren Genen, die nur über Umwege an der Ausprägung eines Merkmals beteiligt sind, ihr Einfluss auf ein bestimmtes Merkmal ist daher eher klein. Beispiele könnten Stoffwechelgene sein, die die allgemeine Leistungsfähigkeit von Zellen beeinflussen. Periphere Gene beinflusse eine Eigenschaften, tragen aber wenig zu deren tieferen Verständnis bei. Sie sind wichtig, aber nicht relevant. Dennoch – und das ist der entscheidende Punkt – haben periphere Gene in der Summe in der Summe meist eine größeren Einfluss als Kerngene.

Grenzen der Erkenntis

Damit ist der omnigene Denkansatz auch deutlich mehr als nur eine Erweiterung des polygenen Modells. Es setzt einen neuen Schwerpunkt: Weg vom reduktionistischen, gen-zentrierten Denken Mendels zu einem Netzwerk, das wie eine umfassende Einheit reagiert. Zupft man einem Ende, sind die Auswirkungen bis in das letzte Eckchen zu spüren.

Wenn sich das omnigene Modell als korrekt erweist, hat dies tiefgehende Folgen. So werden wir den genetischen Hintergrund von Krankheiten nie vollständig aufklären können, sondern uns dem Verständnis nur bis zu einem gewissen Punkt annähern können. Die beliebten Assoziationsstudien – die bislang nie groß genug sein konnten – erzeugen dann jenseits dieses Punktes keinen Mehrwert mehr. Und damit wird dann auch die personalisierte Medizin irgendwann an eine klare Grenze stoßen.

Noch ist das omnigene Modell eine Hypothese, die es zu beweisen oder zu widerlegen gilt. Pritchard und seine Kollegen listen selber eine Reihe von offenen Fragen und Themen, an das Modell getestet werden kann. Die Antworten erfordern allerdings Methoden, die noch jenseits der heutigen Möglichkeiten liegen. Omnigen oder polygen – die Frage nach dem Grundprinzip unseres Erbgusts wird also noch lange Zeit ungelöst bleiben.

13 thoughts on “Kleine Welt: Verknüpft das Erbgut letztlich Alles mit Jedem?

  1. Mit Ortgenetik meinte ich die Bewegung der Gene und Änderung des Standortes innerhalb der Zelle.
    Wenn es so etwas gibt. Dann vielleicht Genkinetik

  2. Zitat „Es gibt zunehmend Überlegungen, Tumorerkrankungen als eigenes Organ zu verstehen, … das mit allen anderen Organen in Kommunikation steht und das darwinistischen Prinzipien folgt.“
    Gibt es andere Modelle wie Krebs zu Betrachten ist ?

  3. Sehen Sie eine Analogie zwischen dem Erbgut und Krebs hinsichtlich des Mangels an Methoden um anstehende Fragen zu beantworten

    • Da kann man wohl wenig ändern. Die Erfahrung sagt, dass im Augenblick die Beantwortung jeder offenen Frage mindestens zwei neue Fragen erzeugt. Irgendwann in einer fernen Zukunft wird sich das vielleicht mal ändern…

  4. Ist die Forschungsstruktur hinsichtlich
    1.Systematik
    2.Bewertung der gewonnen Erkenntnisse
    3. Ausarbeitung neuer Ideen und Strategien hinreichend vorbereitet.

    • Ihre Frage ist jetzt leider sehr allgemein – und auch wenig diffus. Eine Antwort könnte wohl am ehesten Forscher geben, die sich mit der Organisation und Geschichte der Wissenschaft beschäftigen.

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