30. Jul 2013

Zwei Krankheiten, zwei Gentherapien, sechs geheilte Patienten?

Sechs Kindern mit schweren Gendefekten geht es wesentlich besser, nachdem sie eine experimentelle Gentherapie erhalten haben. Die Behandlungen liegen schon zwei bis drei Jahre zurück, doch schädliche Nebenwirkungen – etwa die Entwicklung von Blutkrebs – wurden bislang nicht beobachtet. Entscheidend für den Erfolg beider Gentherapien war ein lentiviraler Vektor – ein veränderter AIDS-Virus zum Transport der Gene .

Die metachromatische Leukodystrophie (MLD) ist eine verheerende Krankheit. Sie setzt im frühen Kindesalter ein, verursacht schwerste neurologische Ausfälle und führt innerhalb weniger Jahre zum Tod. Eine Therapie gab es bislang nicht.

Schwere Störungen des Immun- und Gerinnungssystems gehören zu den Folgen des Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS). Ohne Behandlung haben Patienten eine Lebenserwartung von etwa zehn Jahren. Die Erbkrankheit kann durch eine Knochenmark-Transplantation geheilt werden, doch selbst wenn ein passender Spender gefunden wird, bleibt diese Therapie sehr risikoreich.

Patienten und deren Eltern können nun neue Hoffnung schöpfen – falls die ersten Experimente nicht trügen. Jeweils drei Kinder mit MLD und WAS wurden mit neuen Gentherapien behandelt, die am San Raffaele Telethon Institut für Gentherapie (TIGET) in Mailand entwickelt wurden. Allen Kindern geht es gut: Die MLD-Patienten entwickeln sich bislang nicht anders als gesunde Kinder, obwohl die Krankheit schon vor 7-21 Monaten hätte einsetzen müssen. Und die Kinder mit WAS bauen langsam ihr eigenes, funktionstüchtiges Immunsystem auf.

Beide Krankheiten werden durch die Mutation eines einzelnen Gens verursacht. Bei MLD ist das Enzym Arylsulfatase A nicht mehr aktiv, als Folge sammeln sich schädliche Stoffwechselprodukte an – die Zellen werden irreparabel gestört. Besonders im Gehirn hat dies dramatische Auswirkungen.

Die Forscher am TIGET haben eine fehlerfreie Kopie des Enzym-Gens in einen veränderten AIDS-Virus eingebaut. Die Krankheitsgene des Virus wurden vorher entfernt, AIDS kann er also nicht mehr übertragen. Wissenschafter bevorzugen daher auch den Begriff lentiviraler Vektor, um unschöne AIDS-Assoziationen gar nicht erst aufkommen zu lassen (HIV gehört zu den Lenti-Viren, und Vektor heißt nichts anderes als „Träger“).

Der Vorteil des lentiviralen Vektors: Er kann viele Genkopien gleichzeitig in Zellen transportieren. Und so entnahmen die TIGET-Forscher den Kinder Stammzellen aus dem Knochenmark, behandelten die Zellen mit dem Vektor und transplantierten sie mit dem funktionstüchtigen Enzym zurück in die kleinen Patienten. Die Stammzellen vermehrten sich prächtig, wanderten in das Gehirn und räumten dort die schädlichen Stoffwechselprodukte ab.

Etwa zwei Jahre liegen die Behandlungen jetzt zurück – es ist also noch viel zu früh, um von Heilung zu sprechen. Außerdem sind drei Patienten zu wenig für endgültige Aussagen. Aber die Forscher aus Mailand haben das Tor weit aufgestoßen und gezeigt, dass eine Heilung zumindest theoretisch möglich ist.

Die Gentherapie von WAS war – im Gegensatz zu MLD – kein völliges Neuland. Bereits vor einigen Jahren wurden WAS-Patienten mit Gentherapien behandelt, und anfangs liefen die Versuche sogar durchaus erfolgreich. Doch leider traten bald schwere Komplikationen auf: Einige Patienten erkrankten tödlich an Blutkrebs.

Diese ersten Gentherapien benutzten Retroviren, um das korrekte WAS-Gen (ein Bestandteil des Zellskeletts von Blutkörperchen) in Knochenmark-Stammzellen zu transportieren. Das Problem dabei: Retroviren lagern sich bevorzugt in die Nähe von Krebsgenen ein – und können diese dann aktivieren. Der tödliche Blutkrebs war also kein Zufall, sondern unvermeidliches Risiko bei der Verwendung von Retroviren.

Die TIGET-Forscher hofften, dass lentivirale Vektoren weniger gefährlich sind. Und der bisherige Therapieverlauf gibt ihnen recht: Keiner der Patienten erkrankte an Krebs, Veränderungen im Blutsystem waren nicht zu beobachten, und Krebsgene scheinen auch nicht aktiviert zu sein. Aber wieder gilt die Warnung: Die Behandlungen liegen maximal 30 Monate zurück, für endgültige Aussagen ist es noch zu früh.

Die Forscher vom San Raffaele Telethon Institut gehören schon lange zu den Wegbereitern der Gentherapie, und wurden nun wieder ihrem guten Ruf gerecht. Die von ihnen verwendeten lentiviralen Vektoren scheinen effizient und sicher zu sein. Nachdem erst vor kurzem erstmals eine Gentherapie (Glybera mit Namen) zugelassen wurde, hat das Feld nun einen weiteren kräftigen Schub erhalten.

Quellen:
Biffi et al. , Science Juli 2013: Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy Benefits Metachromatic Leukodystrophy.

Aiuti et al. , Science Juli 2013: Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy in Patients with Wiskott-Aldrich Syndrome.

Mehr dazu auf wissensschau.de:
Gentherapie: Das stille Comeback einer Hoffnung

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