16. Jul 2016

Variante von CAR-T-Zellen soll Autoimmunkrankheit lindern

CAR-T-Zellen mobilisieren das Immunsystem gegen Krebs. Dieses Prinzip ist ausbaufähig: Auch bei einer Autoimmunkrankheit waren erste Experimente erfolgreich.

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B-Lymphozyten verursachen eine seltene Autoimmunkrankheit. T-Lymphozyten, ausgestattet mit einem chimeric autoantibody receptor (CAAR) könnten die fehlgeleiteten B-Zellen beseitigen. Quelle: University of Pennsylvania

Schmerzhafte Blasen auf der Haut und im Mund: Pemphigus vulgaris ist eine seltene Erkrankung, bei der sich die Verbände von Gewebezellen auflösen. Schuld daran sind Immunzellen. Forscher testen eine neue Therapie in Tieren – sie wollen das Immunsystem mit den eigenen Waffen schlagen.

Als Vorbild dienten die CAR-T-Zellen – Immunzellen, die mit einem künstlichen Rezeptor den Kampf gegen Krebs aufnehmen. Ihre Erfolge waren bislang beeindruckend, und sie gelten als eine der großen Hoffnungen der Krebstherapie. Doch wie überträgt man diesen Ansatz auf eine Autoimmunkrankheit?

CAAR-Rezeptor stoppt das eigene Immunsystem

Ursache der Probleme bei Pemphigus vulgaris sind fehlgeleitete Antikörper. Sie binden an das Protein Desmoglein-3 und schwächen dabei einen Mechanismus, der Zellen miteinander verbindet. Gelangen die Antiköper in die Haut oder in Schleimhäute, reagieren diese äußerst empfindlich auf Druck und andere Reize. Produziert wird der Antikörper von einer kleinen Zahl B-Zellen: Diese lassen sich leicht identifizieren – sie tragen den schädlichen Antikörper als Rezeptor auf ihrer Oberfläche.

Forscher um Aimee Payne und Michael Milone an der Universität von Pennsylvania erkannten darin eine Chance. Sie entwarfen ein künstliches Protein, das Teile eines T-Zell-Rezeptor mit Fragmenten von Desmoglein-3 verbindet. Dieser sogenannte chimeric autoantibody receptor (CAAR) erkennt die schädlichen B-Zellen und löst die Aktivierung von T-Zellen aus. So wie CAR-T-Zellen Krebs bekämpfen, können CAAR-T-Zellen nun die selbstzerstörerischen B-Zellen eliminieren.

Erfolgreich in der Maus

Ein erster Test erfolgte in Mäusen. In diesen Tieren räumten menschliche CAAR-T-Zellen gründlich auf und beseitigten die schädliche B-Zellen fast vollständig. Keines der Tiere zeigte darauf Symptome einer Autoimmunkrankheit. Die CAAR-T-Zellen ließen andere B-Zellen und sonstige Gewebe in Ruhe, und erwiesen sich sogar als recht langlebig. Die Erkrankung wird kontrolliert, ohne das Immunsystem insgesamt zu schwächen.

Davon können menschliche Patienten mit Pemphigus vulgaris heute nur träumen. Eine Therapie verhindert zwar den ansonsten sicheren Tod, schwächt aber den Widerstand des Immunsystems gegen gefährliche Erreger. Diese und andere Nebenwirkungen kosten immer noch etwa 10-20 % der Patienten das Leben. Eine Therapie mit CAAR-T-Zellen wäre daher mehr als willkommen – auch wenn sich schon absehen lässt, dass sie sehr teuer sein wird.

Der Weg zum Menschen führt über den Hund

Ein Einsatz beim Menschen ist jedoch weit entfernt, denn noch bleiben viele offene Fragen. Bei Mäusen funktioniert dieser Ansatz, aber gilt dies auch für Menschen? Können CAAR-T-Zellen die Krankheit dauerhaft unterdrücken? Und Sorgen machen auch mögliche Nebenwirkungen – bei Krebspatienten haben die ähnlichen CAR-T-Zellen schon Todesfälle ausgelöst. Lebensgefährliche Nebenwirkungen wären jedoch kaum akzeptabel, da sich Pemphigus vulgaris in den meisten Fällen eben doch gut beherrschen lässt.

Den Forschern ist durchaus bewusst, dass noch viel Arbeit auf sie zukommt. Als nächsten Schritt wollen sie mit Hunden arbeiten – einige der wenigen Tierarten, die ebenfalls an Pemphigus vulgaris erkranken (bei Mäusen wird die Krankheit künstlich ausgelöst). Erst wenn diese Versuche erfolgreich sind, kann über den Schritt zum Menschen nachgedacht werden.

Andere Autoimmunkrankheiten?

Selbst wenn wir annehmen, dass sich die CAAR-T-Zellen als erfolgreich erweisen – sie sind nicht für jede Autoimmunkrankheit geeignet. Myasthenia gravis – das ebenfalls stark von B-Zellen abhängt – wäre noch ein Kandidat. Doch bei komplizierteren Krankheiten wie Multipler Sklerose und Typ-I-Diabetes wären wohl auch CAAR-T-Zellen machtlos.

Noch ist vieles Spekulation, und selbst in bestem Fall werden CAAR-T-Zellen kein Allheilmittel sein. Aber die Bekämpfung der Autoimmunkrankheiten kommt nur langsam voran, und damit sind auch Spekulationen schon mal einen Blog-Eintrag Meldung wert.

Quelle:
Ellebrecht et al. , Science, Juli 2016: Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease

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