23. Mrz 2017

Synthetisches Erbgut – Stoff für die Evolution

Forscher haben ein Drittel des Genoms der Bierhefe überarbeitet. Ihr langfristiges Ziel: Die Evolution beschleunigen, um neue Versionen des Erbguts zu testen.

Geburt einer Hefe-Zelle. Quelle: Berger und Langegger

„Synthetisch“ ist der neue Trend – der Biologe als Ingenieur (wahlweise auch Gott) entwirft neue Baupläne für das Leben. Anspruch und Realität klaffen jedoch noch weit auseinander. Eine Variation im Ansatz könnte die Lücke schließen: Das Genom ist synthetisch, aber die neuen Baupläne findet die Natur

200 Forscher aus aller Welt wollen auf diese Weise der Evolution auf die Sprünge helfen. Sie synthetisieren eine neue Version des Erbguts der Bierhefe Saccharomyces cerevisiae, unter dem passenden Projektnamen Sc2.0. Im Journal Science veröffentlichten sie nun einen Zwischenschritt: Fünf von sechzehn Chromosomen sind synthetisiert, ein Drittel des Erbguts ist damit fertig.

Das Erbgut aufgeräumt, der Hefe ist es gleich

Bislang lief alles ohne große Komplikationen: Die neuen Hefen akzeptieren die synthetischen Chromosomen vorbehaltlos, und ihr Wachstum unterscheidet sich kaum von natürlichen Stämmen. Zwar wurde bislang nur ein Chromosom pro Hefestamm ausgetauscht, die geringe Zahl der Probleme überrascht dennoch – die Eingriffe waren zum Teil erheblich.

Fast acht Prozent des Erbguts wanderten gleich in den Müll: Alle repetitive Sequenzen, die von den Transposons herrühren, wurden vollständig entfernt. Zudem werden alle Gene für tRNAs (bevorzugte Ziele der mobilen Transposons) auf ein neu geschaffenes Chromosom auslagert. Die Aktivität der Transposons wird damit massiv eingeschränkt – und die Stabilität des Genoms deutlich erhöht.

Als Vorgriff auf eine praktische Anwendung ersetzten die Forscher auch das Stopp-Codon TGA durch die gleichwertige Variante TAA. Das Codon TGA wird damit frei – und kann für den Einbau künstlicher Aminosäuren genutzt werden.

Zufällige Evolution von Menschenhand

Doch das Herzstück von Sc2.0 hört auf den Namen SCRaMbLE x1: Synthetic Chromosome Recombination and Modification by LoxP-mediated Evolution. Dahinter verbirgt sich ein Ansatz, der die Evolution rapide beschleunigen soll. Hefe-Klone, die diesen Prozess überstehen, können den Forschern zeigen, welche Elemente des Erbguts wichtig sind und welche nicht. “Letting the yeast tell us”, so beschreiben die Forscher denn auch das Prinzip von SCRaMbLE.

Dafür sind tausende Eingriffe in das Erbgut nötig. Jedes Gen, das nicht als essentiell für das Überleben der Hefe gilt, wird mit einer Markierung versehen. Diese sogenannte loxP-Stelle vermittelt die Bindung an ein Enzym namens Cre-Rekombinase, das den DNA-Strang schneiden und die Enden wieder verbinden kann. Die Folge: Die Gene gehen verloren, oder sie verdoppeln sich, oder sie wandern an eine andere Position im Genom.

Forscher können die Cre-Rekombinase nach Belieben anschalten – lang oder kurz, mehrmals hintereinander, mit großem Abstand oder kurzem. Die Änderungen im Genom sind entsprechend variabel, die Bandbreite reicht von minimal bis komplett destruktiv. Eine Vielzahl von neuen Bauplänen soll dabei entstehen, gesteuert von der zufälligen Aktivität der Cre-Rekombinase.

Nur der Sieger zählt

Viele Zellen werden das nicht überleben – aber den Forscher ist dies herzlich egal. Sie schauen sich nur die Überlebenden an, und sehen welcher Bauplan gewinnt.

Eine fast schon geniale Idee: Statt mühsam Stück für Stück die eigenen Entwürfe zu testen und zu optimieren, erzeugen Forscher einfach eine riesige Zahl von zufälligen Varianten. Die Natur sortiert alles aus, was nicht funktioniert. Die lebensfähigen Klone ermöglichen dann tiefe Einblicke in die Arbeitsweise des Genoms und den Ablauf der Evolution. Und präsentieren vielleicht auch einen radikal neuen Bauplan für das Erbgut.

Der Kontrast zu dem ersten synthetischen Genom einer lebenden Zelle könnte kaum größer sein. Als Craig Venter und sein Team das Erbgut des Bakteriums Mycoplasma mycoides verkleinern wollten, haben sie einen klugen Plan erstellt und alle Entwürfe per Hand getestet. Schon bei den gut 500 Genen des Bakteriums war dies ein langwieriger und mühsamer Prozess. Was das für die knapp 6300 Gene der Hefe bedeuten würde, kann sich jeder ausrechnen. SCRaMbLe ist der clevere Weg aus diesem Dilemma.

Nicht gegen, sondern mit der Natur

Es wird allerdings noch mindestens bis zum Jahr 2020 dauern, ehe alle Chromosomen fertig synthetisiert und in einem einzigen Hefestamm vereinigt sind. Bis dahin kann noch viel schief gehen, und sicher auch danach: SCRaMbLE könnte gut und gerne nur tote Klone und Sackgassen produzieren.

Dennoch – die Idee finde ich schon jetzt überzeugend: Der Mensch nicht als Ingenieur, sondern als Mittelsmann. Nicht besser sein wollen als die Natur, sondern nur ihre Fähigkeiten besser nutzen.

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