CRISPR-Therapie in der menschlichen Leber – wirksam und anhaltend

Die Genschere CRISPR/Cas9 hat ein Stoffwechselgen im Menschen weitgehend ausgeschaltet. Bislang deutet alles darauf hin, dass die Wirkung dauerhaft ist.

Vor gut einem Jahr haben Ärzte erstmals versucht, die Genschere CRISPR über den Blutkreislauf in den menschlichen Körper zu geben. Die Zwischenergebnisse sind ermutigend: Die Aktivität des Stoffwechselgens Thyretin verringert sich um etwa 90 %, die Wirkung hält bis zu 12 Monate an. Ob damit auch die Symptome einer seltenen Erkrankung zurückgehen, wird sich allerdings erst später zeigen.

Bei dieser seltenen Erkrankung handelt es sich um die Transthyretin-Amyloidose, unter der weltweit etwa 50 000 Menschen leiden. Ursache ist ein Defekt in dem Stoffwechselprotein Thyretin: Thyretin wird in der Leber erzeugt, in das Blut abgegeben und ist dort für den Transport von Vitamin A und Schilddrüsenhormonen zuständig.

Ein Gendefekt kann dazu führen, dass sich Thyretin zu größeren Haufen zusammenlagert und „Amyloide‟ bildet. Die Amyloide lagern sich in Zellen ab und stören die Funktion vieler Körpergewebe – vor allem Herz und Nervengewebe sind betroffen. Die Erkrankung entwickelt sich langsam, endet aber häufig tödlich.

Genschere inaktiviert Thyretin in der Leber

Die US-Firma Intellia Therapeutics hat einen Weg gefunden, das Gen für Thyretin über CRISPR/Cas9 zu inaktivieren. Da Thyretin keine lebensnotwendigen Funktionen erfüllt, kann der Stoffwechsel diesen Verlust kompensieren. Für die Therapie wird die Genschere in Form eines mRNA-Moleküls in Lipidvesikel verpackt und über den Blutkreislauf in die Leber transportiert. Dort verändert sie das Erbgut der Leberzellen.

Die Therapie wurde 2021 erstmals an insgesamt 15 Patienten getestet. 12 Patienten erhielten höhere Dosen, die eindeutig wirksam waren: Sie verringerten die Freisetzung von Transthyretin in das Plasma durchschnittlich um 86 bis 93 %. Die Wirkung blieb bei allen Patienten über den gesamten Zeitraum konstant – auch wenn dieser bislang höchstens 12 Monate beträgt.

Das Erbgut der Leberzellen scheint dauerhaft verändert

Anfangs bestand die Befürchtung, dass Leberzellen – die sich schnell und häufig teilen – die Veränderung im Erbgut bald wieder verlieren. Einzig Tierversuche deuteten auf einen langfristige Wirkung hin. Doch nun deuten die Studiendaten an, dass auch beim Menschen die Wirkung ein Leben lang anhalten kann.

Positiv war auch, dass die Nebenwirkungen der Therapie durchgängig eher mild waren. Auffällige Schäden am Lebergewebe oder andere Anzeichen einer fehlgeleiteten CRISPR-Aktivität wurden nicht beobachtet. Keine Angaben gab es jedoch zu der Frage, ob auch die Symptome der Krankheit zurückgehen. Offenkundig müssen die Patienten dafür erst noch länger beobachtet werden.

In dieser Form nur für wenige Anwendungen geeignet

Die Leber-Studie von Intellia ist nicht der erste Einsatz von CRISPR-Cas9 beim Menschen. Zuvor wurden im Labor bereits Blutstammzellen und im Körper die Netzhaut der Augen gezielt behandelt. Doch Intellia hat es erstmals gewagt, die Genschere über den Blutkreislauf im ganzen Körper zu verteilen. Und gleich im ersten Versuch konnte das Resultat überzeugen – anhand der wechselvollen Geschichte der Gentherapie ein großartiger Erfolg. Zudem haben die Betroffen der Thyretin-Amyloidose nun Hoffnung auf eine Therapie, die ihren Zustand grundlegend bessern kann.

Eine Revolution der Medizin ist vorerst allerdings nicht zu erwarten. In dieser Form kann die CRISPR-Therapie wohl nur Gendefekte in der Leber behandeln – diese ist über die Blutbahn leicht zu erreichen. Die Genschere zielgenau und effizient in andere Organe zu transportieren, ist eine deutlich größere Herausforderung.

Zudem kann dieser Ansatz zwar fehlerhafte Gene ausschalten, aber nicht durch funktionsfähige Kopien ersetzen. Doch trotz aller offenen Fragen und Limitationen – die Ergebnisse der Intellia-Studie sind ein großer Erfolg und machen Hoffnung auf mehr.

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