CRISPR-Therapie verändert Leberzellen, lindert Erbkrankheit

Die Genschere CRISPR/Cas kann Leberzellen daran hindern, das Plasmaprotein Kallikrein freizusetzen. Dies lindert die Symptome eines hereditären Angioödems – zumindest kurzzeitig.

Die US-Firma Intellia Therapeutics hat einen Lauf: Erst im Juni stellte sie eine CRISPR-Therapie gegen die seltene Stoffwechselkrankheit ATTR vor, kaum drei Monate folgen Daten zum ebenfalls seltenen hereditären Angioödem. Und die bewirkt bei den ersten Behandelten schon spürbare Verbesserungen, obwohl der Therapiebeginn erst vier Monate zurückliegt.

Damit testen nun bereits vier Studien den Einsatz von CRISPR/Cas direkt im menschlichen Körper. Neben den beiden Intellia-Studien entwickelt die US-Firma Editas Medicine eine Behandlung der Leberschen kongenitalen Amaurose 10. Verve Therapeutics, ebenfalls aus den USA, nutzt die Genschere für ein base editing bei der familiären Hypercholesterinämie.

Zwei CRISPR-Therapien, ein Wirkprinzip

Intellia hat wohl auch deshalb die Nase vorn, weil beide Therapien dem gleichen Muster folgen: Der Bauplan von CRISPR/Cas wird als Boten-RNA-Molekül in Lipidvesikel verpackt. Dazu kommt noch die Information über die Zielsequenz als guideRNA. Die Lipidvesikel werden direkt in die Blutbahn injiziert, gelangen in die Leber und werden dort vom Gewebe aufgenommen. Die Leberzellen übersetzen die Boten-RNA in das fertige Protein, und schließlich kann die Genschere das Zielgen schneiden und inaktivieren.

Bei der Therapie des hereditären Angioödems (HAE) gibt es eine Besonderheit: Das Zielgen der Genschere ist Kallikrein – ein Plasmaprotein, das an der Regulation von Blutgefäßen beteiligt ist. Ursache für die Symptome von HAE ist jedoch ein Defekt im Gen des C1-Inhibitors: Ebenfalls ein Plasmaprotein, das u. a. auch Kallikrein reguliert.

Der Ausfall des C1-Inhibitors führt daher zu einer Überaktivität von Kallikrein. Die Folgen sind wiederkehrende und schmerzhafte Schwellungen unter der Haut oder den Schleimhäuten. Wenn die Schwellungen den Kehlkopf betreffen, können sogar lebensbedrohliche Erstickungsanfälle auftreten.

Kallikrein verschwindet, die Schwellungen auch

Die Inaktivierung von Kallikrein soll diese entzündlichen Anfälle verhindern. Und diese Hoffnung scheint die Therapie mit der Bezeichnung NTLA-2002 zu erfüllen – zumindest für kurze Zeit. Denn die bislang verfügbaren Daten zeigen nur die ersten vier Monate nach Therapiebeginn, zudem sind es nur sechs Patienten. Die Resultate, vorgestellt auf einer Fachkonferenz im September, wirken dennoch überzeugend:

  • der Plasmaspiegel von Kallikrein sank um 65 % (niedrige Dosis) bzw. 92 % (hohe Dosis)
  • bei der niedrigen Dosis sank die Zahl der entzündlichen Schwellungsreaktionen um 91 %
  • die Therapie wurde meist gut vertragen

Besonders die Senkung der Schwellungen ist erfreulich: Vor der Behandlung traten bis zu sieben Anfälle im Monat auf, danach waren sie bei zwei Patienten vollständig verschwunden. Ein dritter Patient blieb seit der 10. Behandlungswoche ohne Symptome (die Daten dreier weiterer Patienten konnten noch nicht ausgewertet werden).

Wie lange hält die Wirkung an?

Diese Ergebnisse sind natürlich nicht mehr als Hinweis: Noch sind es zu wenig Patienten und die Beobachtungsdauer ist viel zu kurz. Intellia will daher im nächsten Jahr soll eine größere Phase-II-Studie starten, die auch mit einem Plazeboarm ausgestattet ist.

Doch selbst wenn die größere Studie ähnliche Daten liefert, ist ein kommerziellen Erfolg nicht gesichert. Die Konkurrenz ist groß: Es gibt bereits mehrere Therapie auf dem Markt, die die gefährlichen Schwellungen weitgehend – wenn auch nicht vollständig – unterdrücken. Ein großer Vorteil ist natürlich, dass eine Veränderung des Erbguts im besten Fall lebenslang wirksam bleibt.

Das ist wohl der entscheidende Punkt: Wenn die Wirkung nicht viele Jahre anhält, wird sich die CRISPR-Therapie nur schwer auf dem Markt durchsetzen können.

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