8. Mai 2019

Gentherapie für ß-Thalassämie – und noch mehr in Aussicht

In Europa wird wohl demnächst die Gentherapie Zynteglo für die Behandlung von ß-Thalassämie zugelassen. Weitere Gentherapien für Anämien und Hämophilien könnten in absehbarer Zeit folgen.

Bei der Sichelzellanämie führen missgebildete rote Blutzellen zu folgenschwere Gefäßverschlüssen. Eine Gentherapie könnte bald Linderung bringen. Urheber: BruceBlaus

Im letzten Jahr hat die EU mit Luxturna, Kymriah und Yescarta gleich drei Gentherapien zugelassen. Und auch dieses Jahr beginnt vielversprechend: Ende März hat ein Gremium die Zulassung von Zynteglo für die Behandlung der Blutarmut ß-Thalassämie empfohlen. Es wäre dann die fünfte Gentherapie auf dem europäischen Markt (Strimvelis vervollständigt das Quintett).

Die Zahl wird sich wohl in den nächsten Jahren deutlich erhöhen, vor allem bei Störungen der Blutbildung gibt es einige aussichtsreiche Kandidaten. Über 30 Firmen liefern sich einen heftigen Konkurrenzkampf bei fünf erblichen Anämien und Hämophilien, in 37 klinischen Studien kommt das ganze Repertoire der Gentherapie zum Einsatz: diverse virale Vektoren, in-vivo- und ex-vivo-Ansätze, und sogar Genscheren.

ß-Thalassämie – unabhängig von Bluttransfusionen

Mit Zynteglo hat sich die US-Firma Bluebird Bio an die Spitze des Feldes katapultiert. Das letzte Wort der EU-Kommission steht zwar noch aus, doch in der Regel folgt sie dem Votum des beratenden Gremiums. Die endgültige Zulassung für ß-Thalassämie wird in den nächsten Monaten erwartet.

Für die Betroffenen bedeutet Zynteglo einen erheblichen Zugewinn an Lebensqualität. In schweren Fällen hängt ihr Überleben von regelmäßigen Bluttransfusionen ab, doch der Preis dafür sind potenziell tödliche Nebenwirkungen: Die Transfusionen führen dem Körper ständig Eisen zu, dessen Überdosierung zu schwerem Organversagen führen kann. Die einzige Alternative ist eine Stammzelltransplantation, die aber ebenfalls ein tödliches Risiko darstellt.

Zynteglo soll den Fehler im Erbgut ausgleichen und die Anämie beheben. Dazu wird ein Ersatz für das defekte Gen ß-Globin, eines der beiden Hauptbestandteile des Blutfarbstoffs Hämoglobin, mit Hilfe einer Genfähre in Blutstammzellen eingeschleust. Zwar wurde die Gentherapie bislang nur an wenigen Patienten getestet, aber die Erfolge lassen sich sehen: Eine Studie behandelte zehn Patienten, von denen acht fortan keine Bluttransfusionen mehr benötigten.

Einen ähnlichen Ansatz wie Bluebird Bio verfolgt die britische Firma Orchard Therapeutics: Ein modifizierter Virus schleust ein korrektes ß-Globin-Gen in Blutstammzellen ein. Ohne Virus kommen hingegen die US-Firma Sangamo und ihr Partner Sanofi aus, sie setzen stattdessen auf eine Genschere. Eine Zinkfingernuklease soll das Erbgut so verändern, dass Blutzellen das defekte ß-Globin-Gen ignorieren und zu der Produktion von fetalem Hämoglobin wechseln.

Eine Genschere – diesmal allerdings CRISPR/Cas9 – verwendet auch die Schweizer Firma CRISPR Therapeutics, die klinische Studie ist Ende 2018 in Regensburg angelaufen. Konkurrent Numero Fünf ist die US-Firma Editas: Sie nutzt ebenfalls CRISPR/Cas9, klinische Studien sind allerdings erst in der Planung.

Sichelzellanämie – ähnlicher Erbdefekt wie bei der ß-Thalassämie

Mutationen im ß-Globin-Gen lösen auch eine weitere Erbkrankheit aus – die Sichelzellanämie. Die Symptome unterscheiden sich deutlich von der ß-Thalassämie, aber die Gentherapie kann im Prinzip auf dem gleichen Weg erfolgen. In der Tat testet Bluebird Bio die Gentherapie Zynteglo auch bei der Sichelzellanämie, und die Ergebnisse sind bislang ähnlich positiv. Sangamo und Sanofi sowie Editas haben noch keine Studien gestartet, aber die Vorbereitungen laufen.

Nicht nur Firmen, sondern auch Forschungsinstitute arbeiten an der Entwicklung von Gentherapien. Das US-amerikanische Dana-Farber Institut und das Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center konnten im Dezember 2018 den ersten Test an einem Patienten mit Sichelzellanämie verkünden.

Fanconi Anämie – Tests bei der häufigsten Variante

Ein Mangel an Blutzellen ist auch die Folge der Fanconi Anämie, allerdings sind die genetischen Ursachen hier sehr komplex: Bisher wurden Mutationen in 15 unterschiedlichen Genen als mögliche Auslöser identifiziert. Als einzige Therapie kommt bislang die – höchst riskante – Stammzelltransplantation in Frage.

Vier klinische Studien testen eine Gentherapie für die häufigste Form der Fanconi Anämie, dem Typ A. Auch hier werden Blutstammzellen im Labor mit Genfähren behandelt, die eine korrekte Variante eines Gens mit Namen FANCA einschleusen. Erste Studien der gemeinnützigen französischen Organisation Genethon und der US-Firma Rocket Pharmaceuticals verliefen recht erfolgreich.

Die oben genannten Anämien sind Erkrankungen, die durch eine Korrektur von Blutstammzellen behandelt werden. Da sich Blutstammzellen leicht aus dem Körper isolieren lassen, findet das Einschleusen der Gene im Labor statt – Wissenschaftler bezeichnen dies als eine ex-vivo-Therapie. Bei zwei Varianten der Hämophilie, Typ A und B, fehlen jedoch Gerinnungsfaktoren, die von den Blutgefäßen und der Leber produziert werden. Die Genfähre muss daher direkt im Menschen aktiv werden – eine in-vivo-Therapie.

Hämophilie – in vivo Gentherapie

Während bei ex-vivo-Therapien meist lentivirale Vektoren als Genfähren zum Einsatz kommen, werden bei in-vivo-Therapien adeno-assoziierte (AAV)-Vektoren bevorzugt. Diese lagern sich nicht in das menschliche Erbgut ein, die Gefahr von Krebs ist daher gering. Bei Hämophilien werden die AAV-Vektoren direkt in die Blutbahn injiziert, gelangen von dort in die Leber und kurbeln die Produktion der fehlenden Gerinnungsfaktoren an.

Auch bei Hämophilien ist die Konkurrenz groß, mindestens drei Firmen arbeiten an der Entwicklung von Gentherapien. Neben den US-Firmen BioMarin und Sangamo ist dies auch die niederländische UniQure, die mit Glybera die erste – allerdings wenig erfolgreiche – Gentherapie der westlichen Welt auf den Markt gebracht hat. Insgesamt 18 klinische Studien für Hämophilie A und B wurden bereits gestartet, mit bislang ermutigenden Ergebnissen.

Bluterkrankungen bilden zwar einen Schwerpunkt der Bemühungen, aber natürlich werden Gentherapien auch für andere Erkrankungen entwickelt. In den USA wird vermutlich noch in diesem Mai die Therapie Zolgensma für die spinale Muskelatrophie zugelassen. Es wird also erneut ein spannendes Jahr für die Gentherapie: Wie viele Neue kommen dazu – und wie behaupten sich die (etwas) Älteren auf dem Markt?

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