Sichelzellanämie und ß-Thalassämie – drei Wege zur Therapie

CRISPR/Cas9 und RNA-Interferenz aktivieren eine Variante des roten Blutfarbstoffs. Beide Ansätze sind mögliche Alternativen zur Gentherapie Zynteglo.

Zwei Erbkrankheiten, eine Ursache: Mutationen im Blutfarbstoff Hämoglobin führen zu Sichelzellanämie und ß-Thalassämie, mit jeweils unterschiedlichen Symptomen. Selbst bei optimaler Behandlung schränken beide Erkrankungen das Leben stark ein – häufige Schmerzattacken oder ständige Bluttransfusionen prägen den Alltag. Die Betroffenen sterben meist schon in einem Alter von 50 bis 60 Jahren.

Konventionelle Therapien lindern nur die Symptome. Wirkungsvoller sind Gentherapien: Sie erzeugen funktionsfähige Varianten des Hämoglobins, die beinahe alle Beschwerden beseitigen. Ärzte isolieren dafür Blutstammzellen der Betroffenen, manipulieren das Erbgut im Labor und geben die veränderten Zellen in den Körper zurück.

Zynteglo für ß-Thalassämie bereits zugelassen

Die erste Gentherapie kam Anfang 2020 in die Kliniken. Zynteglo, hergestellt von der US-Firma Bluebird Bio, hilft bei schweren Fällen von ß-Thalassämie und macht Bluttransfusionen weitgehend überflüssig. Auch bei der Sichelzellanämie verliefen die Tests erfolgreich, die Zulassung verzögert sich jedoch aufgrund technischer Probleme.

Zynteglo nutzt eine lentivirale Genfähre, um den korrekten Bauplan für das Protein ß-Globin (eines der beiden Bestandteile von Hämoglobin) in Blutstammzellen einzuschleusen. Ein Prinzip, auf dem viele Gentherapien beruhen: Zusätzliche genetische Informationen kompensieren den erblichen Defekt.

Doch bei Hämoglobinopathien, den Erkrankungen mit defektem Hämoglobin, eröffnet sich ein alternativer Weg: Das Erbgut hält hier eine zweite, korrekte Genvariante bereit, die aber etwa zur Zeit der Geburt inaktiviert wird. Ein erneutes Anschalten dieses fetalen Hämoglobins kann die Symptome erheblich lindern.

Aktivierung von fetalem Hämoglobin

Gleich zwei Forschergruppen haben nun erste Hinweise veröffentlicht, dass dieser Ansatz im Menschen erfolgreich sein kann. Um das fetale Hämoglobin zu reaktivieren, mussten sie den Transkriptionsfaktor BCL11A ausschalten – ein Protein, das die Aktivität von Genen kontrolliert. Dies gelang auf zwei unterschiedlichen Wegen: Die US-Firmen Vertex und CRISPR Therapeutics nutzten die Genschere CRISPR/Cas9, Forscher vom Boston Children’s Hospital hingegen eine Methode namens RNA-Interferenz.

CRISPR/Cas9 geht dabei den direkten Weg – die Genschere beschädigt gezielt das Erbgut und verhindert die Produktion von BCL11A. Die RNA-Interferenz ist eine deutlich kompliziertere Methode: Genfähren transportieren Informationen in das Erbgut, die die Produktion kleiner RNA-Moleküle anregen. Diese kurzen Ketten werden als miRNA bezeichnet und binden an Botenmoleküle (ebenfalls aus RNA), die den Bauplan für die Produktion von BCL11A-Protein liefern. Die miRNA bewirkt, dass die Botenmoleküle rasch abgebaut werden – die Produktion des Proteins kommt zum Erliegen.

Erfolge bei bislang 16 Patienten

Bislang wurden diese Ansätze nur an einer Handvoll Patienten getestet, doch die Ergebnisse können sich sehen lassen. CRISPR/Cas9 kam bei drei Patienten mit Sichelzellanämie und sieben Patienten mit ß-Thalassämie zum Einsatz: Alle waren nach der Behandlung frei von Symptomen und unabhängig von Bluttransfusionen. Wie lange die Wirkung anhält, ist allerdings noch unklar: Die längste Beobachtungszeit betrug bislang etwa 18 Monate. Nebenwirkungen traten vor allem anfangs auf, als Folge der vorbereitenden Chemotherapie. Langfristige Probleme blieben aus.

Bei der RNA-Interferenz-Studie wurden sechs Patienten mit Sichelzellanämie behandelt. Auch hier waren die Symptome deutlich reduziert oder sogar vollständig verschwunden. Die Nebenwirkungen waren ähnlich wie bei CRISPR/Cas9, die Nachverfolgung mit bis zu 29 Monaten sogar etwas länger.

Was ist mit den Erkrankten in ärmeren Ländern?

Dies sind unbestreitbar gute Nachrichten, aber es stellt sich die Frage: Wozu benötigen Ärzte zwei zusätzliche Optionen, wenn mit Zynteglo bereits eine Therapie zugelassen ist? Eine Antwort liefert der Blogger Derek Lowe, der über den Tellerrand schaut und die Lager außerhalb der reichen Industriestaaten berücksichtigt.

Die Stammzelltransplantation ist höchst aufwändig und für arme Länder kaum zu bezahlen – also gerade dort, wo die meisten Betroffenen zu finden sind. Soll die Entwicklung nicht an diesen Ländern vorbeigehen, können die bisherigen Erfolge nur der Anfang sein. Letztlich braucht es wohl Therapien, die direkt im Körper der Patienten wirken und das kostspielige Labor überflüssig machen. Eine große Herausforderung, bei der drei Optionen die Erfolgschancen beträchtlich erhöhen.

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