18. Jun 2019

Vererbung der Körpergröße: Seltene Genvarianten schließen Wissenslücke

Forscher können nun die Vererbung von Körpergröße und Body Mass Index erklären. Sichere Vorhersagen für einzelne Personen bleiben dennoch außer Reichweite.

Seltene Varianten (MAF < 0,01) erklären den fehlenden Teil der Heritabilität von Körpergröße und Body Mass Index (BMI). Quelle: Wainschtein et al., BioRxiv cc by-nc-nd 4.0

Hochgewachsene Eltern haben ganz offenkundig meist auch große Kinder – doch welche Gene sind dafür verantwortlich? Nachdem das menschliche Erbgut entziffert war, glaubten Forscher, diese Frage rasch klären zu können. Doch so einfach war es nicht: Mit den Jahren wuchs die Zahl der beteiligten genetische Varianten auf viele Hundert an, und noch immer war die Vererbbarkeit nicht vollständig geklärt. Bei anderen Merkmalen gab es ähnliche Wissenslücken, wenn nicht sogar erheblich größere.

Nun endlich die – für Wissenschaftler – beruhigende Nachricht, dass das Problem vermutlich gelöst ist: Seltene, schwer zu untersuchende Genvarianten haben die Lücke geschlossen (für die Körpergröße zumindest). Doch wie ist diese Lücke überhaupt entstanden?

Familienstudien versus Assoziationsstudien

Wenn Forscher die Vererbbarkeit von Merkmalen untersuchen wollten, bot sich lange Zeit vor allem eine Methode an – die klassische Familienstudie. Über möglichst viele Generationen und Verwandtschaftsgrade hinweg verfolgten sie die Ausprägung eines Merkmals, wie etwa Augenfarbe oder Körpergröße. Mit etwas Mathematik ergaben diese Studien einen statistischen Wert, der Heritabilität (Vererbbarkeit) genannt wird.

Die Heritabilität bezieht sich auf größere Populationen und ist ein Maß für den Beitrag, den die Gene bei der beobachteten Schwankungsbreite eines Merkmals leisten. Bei einem Wert von 1 ist ein Merkmal vollständig erblich, bei dem Wert 0 wird er rein von der Umwelt bestimmt. Bei der Körpergröße liegen die Schätzungen meist bei etwa 0,8 – sie wird also vorwiegend von den Genen bestimmt. Beim Body Mass Index (BMI) hingegen liegt die Heritabilität eher bei 0,4, hier hat also die Umwelt einen größeren Anteil.

Familienstudien können zwar den Wert der Heritabilität bestimmen, sagen aber wenig über den biologischen Hintergrund aus. Die Entzifferung des menschlichen Genoms im Jahr 2001 eröffnete einen zweiten, tiefergehenden Ansatz: Assoziationsstudien bestimmen genetische Merkmale von tausenden Probanden und stellen einen statistischen Zusammenhang zu beobachtbaren (phänotypischen) Eigenschaften her. Im besten Fall weisen diese Studien also auf Gene hin, die für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich sind.

Die fehlende Heritabilität

Der Wert der Heritabilität sollte theoretisch bei Familien- und Assoziationsstudien weitgehend identisch sein. Allerdings klaffte hier lange eine große Lücke: Bei der Körpergröße kamen Assoziationsstudien nur auf einen Wert von 0,5 und beim BMI auf 0,27 – gut ein Drittel der Heritabilität blieb unerklärt. Diese Diskrepanz zeigte sich auch bei vielen anderen Eigenschaften, und Wissenschaftlern stritten jahrelang über die möglichen Ursachen. Das Problem bekam sogar einen eigenen Namen – fehlende Heritabilität (missing heritability).

Eine Seite in diesem Streit vermutete von Anfang an, dass sich die fehlende Heritabilität in seltenen genetischen Varianten (rare variants) versteckt. Diese finden sich bei weniger als einem von tausend Menschen. Doch seltene Varianten lassen sich nur schwer untersuchen: Assoziationsstudien werden meist mit DNA-Chips durchgeführt, die gezielt nach einzelnen Variationen (SNPs genannt) suchen. Ein Chip bestimmt meist etwa etwa 500 000 bis 1 Millionen SNPs, und deckt damit nur die häufigen Genvarianten (common variants) ab. Die treten meist bei mindestens einem unter zweihundert Menschen auf.

Die Aussagekraft der DNA-Chips ist zwar begrenzt, aber sie sind unschlagbar preiswert – bei Assoziationsstudien, die manchmal hunderttausend oder mehr Menschen testen, ein starkes Argument. Fast alle älteren Assoziationsstudien beruhen daher auf häufigen Genvarianten.

Analyse des gesamten Erbguts

Erst in den letzten Jahren sind die Kosten für die vollständige Sequenzierung des menschlichen Genoms so weit gesunken, dass die Analyse tausender Probanden bezahlbar wird. Große Datenbanken – wie etwa TOPMed – machen diese Sequenzen der Forschung zugänglich, zusammen mit physiologische Daten wie Körpergröße und BMI.

Forscher um Jian Yang und Peter Visscher an der Universität Brisbane haben diese Daten ausgewertet und das Ergebnis vorab auf dem Preprint Server BioRxiv veröffentlicht. Ihre Analyse umfasste das komplette Erbgut von 21 620 Menschen europäischer Abstammung: In den jeweils sechs Milliarden DNA-Buchstaben haben sie etwa 47 Millionen genetische Varianten identifiziert – also etwa 50-100mal mehr als bei typischen Studien mit DNA-Chips. Darunter waren auch viele seltene Varianten; in manchen Fällen so selten, dass sie nur bei drei Personen zu finden waren.

Mit Daten aus dem gesamten Erbgut lässt sich zudem der Verwandtschaftsgrad bestimmen – die australischen Forscher hatten damit alle nötigen Informationen zusammen. Und die seltenen Genvarianten erklärten tatsächlich die fehlende Heritabilität: Für die Körpergröße fand sich ein Wert von 0,79 und für den BMI ein Wert von 0,40. Der scheinbare Widerspruch zwischen klassischen Familienstudien und Assoziationsstudien ist damit aufgelöst.

Individuelle Vorhersage weiter unsicher

Die Chancen stehen nicht schlecht, dass dieser Ansatz auch die fehlende Heritabilität für Intelligenz und andere Merkmale auflösen kann. Für Genforscher neigt sich damit eine Zeit der Ungewissheit dem Ende zu: Sie können endlich sicher sein, dass ihr Modell der Vererbung keine großen Lücken aufweist. Doch für individuelle Vorhersagen eignen sich diese Erkenntnisse nicht.

Das liegt zuerst einmal daran, dass die Heritabilität ein statistischer Wert ist, dessen Anwendung nur bei größeren Populationen Sinn macht. Bei einzelnen Personen, die nur einen kleinen Teil der möglichen Genvarianten aufweisen, kann die Interaktion dieser Varianten (Epistasis) unvorhersehbare Folgen haben. Und der Anteil der Umwelt wird sowieso immer unkalkulierbar bleiben.

Kommerzielle Anbieter von Gentests wie 23andMe werden nun ihre ausgeklügelten Algorithmen (den polygenic risk score) weiter verbessern, perfekt werden sie dadurch aber nicht. Detaillierte Prognosen – etwa über die zu erwartende Körpergröße des eigenen Kindes – bleiben weiterhin unsicher. Was Vorhersagen angeht, können die jahrelangen Bemühungen der Forscher der alten Erkenntnis nur wenig hinzufügen: Große Eltern zeugen meist große Kinder.

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert.