22. Jun 2015

Alte Haut oft gesund, aber voller Krebsmutationen

Selbst eine offenkundig gesunde Haut weist schwere Schäden im Erbgut auf: Viele davon fördern die Entstehung von Tumoren. Im schlimmsten Fall könnten also zielgerichtete Krebstherapien – eigentlich als Präzisionswaffe gedacht – großen Schaden anrichten.

Tausende Studien untersuchen die Entwicklung von Krebs – jedoch meist erst, wenn sich schon die ersten Krebszellen gebildet haben. Forscher haben jetzt eine Stufe früher nachgeschaut, in einer offenkundig normalen, aber gealterten Haut: Eine von vier Zellen wies bereits Krebsmutationen auf.

Was bedeutet dies für die Krebstherapie? In den letzten Jahren kamen Medikamente auf den Markt, die gezielt einzelne Krebsmutationen angreifen. Doch wenn diese Mutationen schon in gesundem Gewebe verbreitet sind, könnte auch ein scheinbar zielgerichtetes Medikament – zumindest theoretisch – schwere Nebenwirkungen haben.

83 Klone pro Quadratzentimeter

Auf dem Weg zu dieser Erkenntnis mussten britische Forscher um Philip Jones und Peter Campbell aus Cambridge erst ein grundsätzliches Problem lösen: Wo bekommen sie ausreichend menschliches – und vor allem gesundes – Gewebe her? Die Haut der Augenlider war ihre Lösung. Diese bietet zwei große Vorteile: Sie wird bei kosmetischen Operationen großflächig entfernt, und sie war jahrelang einem hochgefährlichen Krebsfaktor ausgesetzt – der Sonne.

Die britischen Forscher fanden vier Spender zwischen 55 und 73 Jahren, deren Haut noch offenkundig normal und ohne Anzeichen einer Krebserkrankung war. Die Haut wurde gründlich untersucht: Die Forscher entnahmen 234 einzelne Biopsien und analysierten die genaue Sequenz von 74 Genen, die zur Entwicklung von Krebs beitragen können. Statische Verfahren ermöglichten den sicheren Nachweis von Krebsmutationen, selbst wenn diese nur in einer von hundert Zellen auftraten.

Sechs Gene fielen dabei auf, da sie auffallend häufig mutiert waren. Allein drei davon gehörten zu der Familie der NOTCH-Rezeptoren, die eine wichtige Rolle bei Stammzellen, aber auch bei manchen Krebsarten spielen. In einem Quadratzentimeter Haut fanden sich durchschnittlich 83 Klone, die Mutationen in diesen Genen hatten. Da einzelne Klone sich in der Haut ausbreiten, trugen letztlich etwa 20 bis 30 Prozent aller Zellen die veränderte NOTCH-Rezeptoren.

Selektion nach Darwin

Die Mutationen tragen anscheinend dazu bei, dass diese Zellen schneller wachsen: Die NOTCH-Klone belegten durchschnittlich eine etwa 50 % größere Fläche als normale Hautzellklone. Das steht im Einklang mit einer Theorie, welche die Entstehung von Krebs mit den Prinzipien von Darwin erklären will: Je schneller die Zellen wachsen, umso stärker setzen sie sich durch. Und wenn sie dann so schnell wachsen, dass sie dabei Gewebe und Organe schädigen, haben sie sich zu Krebs entwickelt.

Interessant fand ich eine kurze Anmerkung am Ende der Studie. NOTCH-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei einer bösartigen Form von Hautkrebs, dem Plattenepithelkarzinom. Angenommen, es gäbe ein zielgerichtetes Medikament, das diesen Krebs effizient über die NOTCH-Mutationen bekämpft – es wäre dennoch nutzlos. Ein Viertel der normalen Haut weist – zumindest im Alter – ebenfalls NOTCH-Mutationen auf: Die Schäden an gesundem Gewebe wären also enorm.

Auch wenn diese Gefahr bislang nur theoretisch beschworen wurde – sogar scheinbar zielgerichtete Medikamente könnten schwere und unerwartete Nebenwirkungen haben. Eine ernüchternde Erkenntnis, die die Entwicklung dieser Therapien nicht einfacher macht.

Quellen:
Martincorena et al., Science May 2015 Jahr: High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human ski

Mehr dazu auf wissensschau.de:
Weißer Hautkrebs und schwarzes Melanom

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