20. Feb 2020

CRISPR gegen Krebs – kein Erfolg, aber ein Fortschritt

Krebspatienten erhielten körpereigene Immunzellen, deren Erbgut die Genschere CRISPR/Cas9 an drei Stellen verändert hatte. Der Nutzen blieb aus, neue Erkenntnisse hielten sich in Grenzen – als Fortschritt gilt die Studie dennoch.

Die Genschere CRISPR/Cas9 kann das menschliche Erbgut gezielt verändern, doch medizinische Anwendungen blieben bislang Mangelware. Beim Kampf gegen Krebs erzielte eine US-Studie nun einen Teilerfolg, der – zumindest langfristig – auf bessere Therapien hoffen lässt.

Forscher um Carl June von der Universität Pennsylvania nutzten die Genschere, um körpereigene Immunzellen besser für den Kampf gegen Krebs auszurichten. Derartige Immuntherapien werden bereits erfolgreich eingesetzt, ringen jedoch mit zwei grundsätzlichen Problemen. So fällt es dem Immunsystem schwer, die gefährliche Krebszellen wirksam aufzuspüren. Und wenn der Tumor gefunden ist, können sich die Immunzellen oft kaum entfalten: Sie werden von natürlichen Kontrollmechanismen oder Checkpoints gehemmt, die den eigenen Körper vor ungewollten Angriffen schützen sollen.

Drei Gene ausgeschaltet, um Zellen für Krebskampf vorzubereiten

Im Februar 2020 haben die Forscher die Studie im Wissenschaftsjournal Science publiziert. Sie umfasste die überschaubare Zahl von drei Teilnehmern, von denen zwei an Myelomen und einer an einem metastatischen Sarkom litten (also Formen von Blut- und Bindegewebskrebs). Gemeinsam war den drei Patienten, dass die Krebszellen ein bestimmtes Protein auf ihrer Oberfläche präsentierten: NY-ESO-1, ein weit verbreitetes Tumorantigen.

Für die Bekämpfung dieser Tumore hätten die Forscher auf CAR-T-Zellen (zu deren Entwicklung Carl June entscheidend beigetragen hat) setzen können, doch diese haben oft schwere Nebenwirkungen. Sie entschieden sich stattdessen für einen natürlicher Immunrezeptor gegen NY-ESO-1, der in anderen Studien eher begrenzt erfolgreich war. Doch drei gezielte CRISPR-Eingriffe sollten die Chancen nun erhöhen.

Seine Wirkung entfaltet der NY-ESO-1-Rezeptor nur in bestimmte Immunzellen, den T-Zellen. Doch zuvor musste erst einmal ein bereits vorhandenes Gegenstück entfernt werden. Hier kam erstmals CRISPR/Cas9 ins Spiel: Die Genschere entfernte zwei Gene, die zwei Untereinheiten des T-Zellrezeptors bereit stellen.

Zum Abschluss ein Virus aus der Gentherapie

Der dritte Eingriff ins Erbgut setzt einen Kontrollmechanismus außer Kraft, den Checkpoint PD-1. Dies ist ein Protein auf der Oberfläche von T-Zellen, der oft von Krebszellen genutzt wird, um eine Immunreaktion im Keim zu ersticken. Bei PD-1 setzen auch eine Reihe von Immuntherapien an, die Checkpoint-Inhibitoren wie etwa Opdivo und Keytruda. Die CRISPR-Studie verfolgte ein ähnliches Ziel: Das Ausschalten von PD-1 soll die manipulierten Immunzellen lebensfähiger und aktiver machen.

Nach dieser dreifacher CRISPR-Manipulation folgte noch eine Behandlung mit einem lentiviralen Vektor, der den krebsspezifischen NY-ESO-1-Rezeptor in die Immunzellen der Patienten transportierte. Sämtliche Manipulationen fanden im Labor statt, und erst nach sechs Wochen konnten die T-Zellen zurück in den Körper gegeben werden. Die Patienten erhielten zuvor noch eine kurze Chemotherapie, um im Körper Platz für die neuen Zellen zu schaffen.

Die Erfolge konnten sich – zumindest vom methodischen Standpunkt aus – sehen lassen. In dieser Studie gelang erstmals eine mehrfache CRISPR-Manipulation, immerhin bis zu 30 Prozent der transgenen T-Zellen wiesen mindestens zwei der Änderungen im Erbgut auf.

Zudem überdauerten die Zellen ungewöhnlich lang: In vorherigen Versuchen konnten sich ähnliche Immunzellen kaum eine Woche im menschlichen Körper halten, nach dem CRISPR-Eingriff wurden bis zu neun Monate beobachtet. Und schließlich blieben die Zellen lange aktiv, auch nach Monaten konnten sie weiterhin Tumorzellen eliminieren (getestet wurde dies allerdings im Labor).

Zahlreiche Einschränkungen

Aus medizinischer Sicht gab es allerdings wenig Positives zu berichten, und auch der Erkenntnisgewinn für die Forschung hielt sich in Grenzen.

  • Keinem Patienten ging es danach besser. Die manipulierten Immunzellen vermehrten sich zwar fleißig, aber auf die Größe des Tumors hatte dies keinen Einfluss. Rein medizinisch also ein klassischer Fehlschlag.
  • Zuwenig für eine Abschätzung der Sicherheit. Bei keinem der Patienten hatten die Zellen schwere Nebenwirkungen oder arteten selber zu Krebs aus. Das macht Hoffnung, aber für eine endgültige Beurteilung der Sicherheit sind drei Patienten viel zu wenig.
  • Nicht die erste CRISPR-Studie am Menschen. Was die Grundlagenforschung angeht, fehlt es ein bisschen an Neuheit. In China wurden bereits ähnliche Studien durchgeführt, in Europa waren schon andere Genscheren im Einsatz. Und bei der ß-Thalassämie wurde CRISPR/Cas9 bereits im Menschen getestet.
  • Studie wird wohl nicht fortgeführt. Die verwendeten Reagenzien stammen aus dem Jahr 2016, als die US-Behörden die Genehmigung für die Tests am Menschen erteilte. Heute sind sie bereits veraltet, und neuere Varianten könnten deutlich genauer und effizienter arbeiten. Carl June hat daher angedeutet, die Studie – zumindest in dieser Form – nicht mehr weiterzuführen.

Dennoch eine wegweisende Studie

Warum gilt diese Studie doch ein Fortschritt? Vier britische Krebsexperten, die vom Science Media Centre befragt wurden, reagierten trotz der Limitationen sehr positiv. Für sie stand im Vordergrund, dass die Methode erfolgreich war, Nebenwirkungen ausblieben und die CRISPR-manipulierten Zellen vom Immunsystem akzeptiert wurden.

Und es ist die erste publizierte und wissenschaftlich dokumentierte Studie dieser Art, verfasst von einem sehr bekannten Forscher für ein höchst respektables Magazin. Die Signalwirkung derartiger Studien ist kaum zu überschätzen.

Das medizinische Potenzial von CRISPR/Cas9 ist damit belegt. Das Werkzeug liegt griffbereit, Ärzte und Forscher müssen es nun sinnvoll einsetzen.

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