21. Nov 2020

Kontrolle über den Gene Drive

Forscher entwickeln zwei genetische Elemente, die Gene Drives nach einer Freisetzung stoppen sollen. Beide hinterlassen Spuren im Erbgut.

Ein Gene Drive ignoriert die Regeln der Mendelschen Vererbung. Damit könnte er das Erbgut einer Population vollständig verändern – selbst in freier Natur. Im besten Fall wäre das ein Weg, schwere Infektionskrankheiten wie die Malaria einzudämmen. Im schlimmsten Fall geraten empfindliche Ökosysteme aus dem Gleichgewicht.

Wer zum ersten Mal einen Gene Drive in die Natur entlässt, sollte also möglichst einen Plan B in der Hinterhand haben. Schon vor Jahren forderten Forscher ein genetisches Werkzeug, das einen freigesetzten Gene Drive wieder in seine Schranken weist. Doch jenseits theoretischer Überlegungen ist bislang nur wenig passiert.

Genschere CRISPR/Cas9 im Fokus

Nun vermeldeten Forscher um Ethan Bier von der Universität San Diego endlich etwas Konkretes: Sie entwickelten zwei genetische Elemente, die das wichtigste Werkzeug eines Gene Drives kapern, um diesen quasi mit seinen eigenen Waffen zu schlagen.

Mit dieser Waffe meine ich die Genschere CRISPR/Cas9. Der Gene Drive nutzt sie, um sich selbständig im Erbgut zu verbreiten und die Mendelschen Regeln auszuhebeln. Auf diese Weise vererbt ein Elternteil den Gene Drive nicht an die Hälfte, sondern an jeden einzelnen seiner Nachkommen.

Dabei benötigt die Genschere allerdings Hilfe: Kurze RNA-Ketten zeigen ihr, an welchen Stellen sie das Erbgut manipulieren soll. Diese guide RNAs sind für die Funktion eines Gene Drives ebenso wichtig CRISPR/Cas9.

Vielseitige guide RNAs

Das brachte Ethan Bier und seine Mitarbeiter auf eine wirklich gute Idee: Sie bieten dem Gene Drive zusätzliche guide RNAs an und lenken ihn damit in eine neue Richtung. Und zwar gegen sich selbst.

In dem Fachblatt Molecular Cell beschreiben sie gleich zwei genetische Elemente, die diese Idee in die Tat umsetzen. Die erste Variante mit Namen e-CHACR (erasing Constructs Hitchhiking on the Autocatalytic Chain Reaction) nutzt eine guide RNA, um sich in eine beliebige Stelle des Genoms einzubauen. Eine weitere guide RNA wendet sich gegen das Gen von CRISPR/Cas9 und inaktiviert es.

Anders gesagt: e-CHACR bringt die Genschere des Gene Drives dazu, ihr eigenes Gen zu zerstören. Der Gene Drive ist damit gestoppt.

Die zweite Variante nennt sich ERACR (Element Reversing the Autocatalytic Chain Reaction). Hier binden die guide RNAs links und rechts vom Gene Drive – mit der Folge, dass dieser sich selbst aus dem Erbgut herausschneidet. Zudem eignet sich ERACR für den Transport zusätzlicher Sequenzen. Etwa intakte Gene, die den natürlichen Zustand des Erbguts wieder herstellen.

ERACR stoppt also nicht nur den Gene Drive, sondern kann im besten Fall auch den genetischen Urzustand wieder herstellen.

Wirksam, aber fehlerhaft

In ersten Versuchen haben beide Elemente gut funktioniert. Zuerst in klassischen Kreuzungsexperimenten mit der Fruchtfliege Drosophila melanogaster, bei denen die kalifornischen Forscher vor allem auf das Erbgut der zweiten Generation (F2) schauten. e-CHACR setzte sich hier bei bis zu 100 % aller Nachkommen durch. Etwas weniger effizient war ERACR: In 74 % der Nachkommen wurde der Gene Drive inaktiviert und nur bei 31 % gelang es, den Gene Drive durch ein neues Konstrukt zu ersetzen.

Etwas näher an der Natur waren Experimente in kleinen Käfigen, in denen zwei Fliegen-Populationen aufeinander trafen: Eine mit dem Gene Drive im Erbgut und die andere mit e-CHACR oder ERACR. Auch hier wurde der Gene Drive rasch gestoppt: e-CHACR setzte sich in zehn Generationen vollständig durch, ERACR war diesmal sogar etwas schneller.

Ist die CRISPR/Cas9 erst einmal inaktiviert, werden e-CHACR und ERACR wieder nach den Mendelschen Regeln vererbt wie andere Gene auch. Theoretisch sollten sie dann keinerlei Aktivität mehr aufweisen, aber vollständigen verschwinden werden sie wohl nicht.

Allerdings funktionieren sie auch nicht fehlerlos. e-CHACR erzeugte unter manchen Umständen letale Mutationen oder beeinflusste die Vererbung von Chromosomen. Und ERACR wird oftmals nicht korrekt in die Chromosomen eingebaut und erzeugt dann weitreichende Mutationen.

Natürlich ist die Entwicklung noch nicht abgeschlossen und es wird sicher noch Verbesserungen geben. Aber eines zeichnet sich ab: e-CHACR und ERACR können einen Gene Drive vielleicht stoppen, den ursprünglichen Zustand werden sie aber nicht wieder herstellen.

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